摘要:强直性脊柱炎（ＡＳ）是一种以中轴骨关节炎症和肌腱附着点炎症为主要特点的慢性炎症性疾病。其发病机制不详，目前临床上对ＡＳ的治疗仅能够改善症状，作用十分有限。ＡＳ属于免疫系统疾病，有较高概率的遗传倾向，且存在诸多并发症，严重影响患者的生命质量，因此，深入研究ＡＳ的发生机制并寻找有效的治疗方法显得尤为重要。近年来，科研、临床工作者对ＡＳ的发病机制、治疗方法等取得了一些研究进展。本文将目前对强直性脊柱炎的中西医研究作一综述。
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关键词:强直性脊柱炎；发病机制；治疗；现代医学；中医；生物制剂；综述
强直性脊柱炎（ＡｎｋｙｌｏｓｉｎｇＳｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ，ＡＳ）是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，也称为脊柱性关节炎或血清阴性脊柱关节病［１］。发病人群以２０～３０岁的青壮年为主［２］，其临床表现包括腰背疼痛、晨僵、进行性骨性强直等，其晚期症状可发展为脊柱强直、畸形或者终身残疾，严重影响患者的生命质量。因此，积极寻找ＡＳ的发病机制及新的治疗方法，提高ＡＳ患者的生命质量，成为了ＡＳ临床诊疗需要探讨的重要课题。本文将近年来ＡＳ发病机制及治疗的最新研究进展进行综述，希望能够为ＡＳ的临床诊治提供新思路。
１ＡＳ的发病机制
１.１中医学对ＡＳ病因病机的认识
古代医家并未提出ＡＳ这一病名，而是根据大致的临床表现将其归属于“大偻”“痹”“腰痛”等范畴，将所有的骨关节疼痛归纳到了一起，这可能包括了各类骨关节疾病，如骨性关节炎、类风湿性关节炎、ＡＳ等。现代医家应用相关诊疗设备，对ＡＳ有明确的诊断，并对其发病过程有新的认识。现代医家焦树德教授于１９８１年正式提出“痹理论”，认为此类痹症比一般的风寒湿痹更为复杂。路志正教授于１９８９年出版了《痹症论治学》，书中将ＡＳ称为“龟背风”。１９９４年，阎小萍教授正式提出ＡＳ主要是因肾督阳气不足，外邪侵袭肾督而发病，将其归为“痹”肾虚督寒证中［３］。２００４年，焦树德教授明确把ＡＳ称为“大偻”，认为其病机是肾阳虚为本、外邪侵袭为标，并将该病分为肾虚寒盛证、肾虚标热轻证、肾虚标热重证、肾虚督寒证４种证型［４］。２００９年，鲁贤昌教授将ＡＳ的病因病机归纳为正气不足，风、寒、湿等外邪侵袭人体而发病，认为本病有风、寒、湿、疲、虚５个特点，而久病必虚，久病必伤肾［５］。“痹”“龟背风”“大偻”都是ＡＳ的中晚期表现，随着社会的进步和科技的发展，中医学对于ＡＳ病因病机的认识逐步加深。ＡＳ的病程长，迁延难愈，但随着对ＡＳ的不断认识，现代医学对ＡＳ的诊断可以提升至早期，甚至超早期。２０１６年，李堪印教授根据ＡＳ不同的发病时期，将其分为阴虚与阳虚型，阴虚型为发病早期或超早期，患者免疫功能亢进，由于阴液亏损，不能制阳引起一系列病理变化及证候；阳虚为发病中期或中晚期，患者免疫功能低下，因阳气不足而发病［６］。李堪印教授针对不同发病阶段的ＡＳ患者进行治疗。综上所述，传统中医认为ＡＳ的发病之本在于肾或与肾有关，其根本在于肾气不足，正气受损，外邪侵袭人体而发病。随着社会的进步及科技的发展，现代医学对ＡＳ病因病机的认识越来越多，对于本病的诊断提前，治疗也不是单纯地从肾论治。
１.２现代医学对ＡＳ发病机制的认识
ＡＳ是以中轴骨关节炎症和肌腱附着点炎为主要特点的慢性炎症性疾病，其主要病理学特征包括肌腱和韧带附着在骨（腱）上的炎症［７］。其发病机制目前尚不清楚，但有研究表明ＡＳ的发病存在肠骨通路，白细胞介素（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）１７、ＩＬ２３被认为与其炎症有关［８］。临床研究表明，５％～１０％的ＡＳ患者被临床诊断为炎症性肠病（ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＢｏｗｅｌＤｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ），７０％以上的ＡＳ患者有亚临床肠炎［９］，说明ＡＳ的发生与肠道系统关系密切。ＤｅＬａｙ等［８］采用ＨＬＡ（人白细胞抗原）Ｂ２７转基因大鼠研究ＡＳ与肠道菌群的关系发现，与野生型大鼠比较，ＨＬＡＢ２７转基因大鼠的肠道微生物区系发生了改变，ＩＬ１７和ＩＬ２３在结肠组织中的表达增加，在小鼠中也是如此。那么为什么会出现这种变化呢？Ｍｉｅｌａｎｔｓ等［９］进一步研究发现α防御素通过调节肠道微生物区系中的共生成分，导致ＩＬ１７固有层Ｔ淋巴细胞的数量减少，而微生物区系可能影响ＩＬ１７的产生淋巴细胞活化。Ｔｓｅｎｇ等［１０］采用蛋白聚糖诱发ＡＳ（ＰｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｉｎｄｕｃｅｄＳｐｏｎｄｙｌｉｔｉ，ＰＧＩＳｐ）小鼠模型的研究结果发现，ＩＬ２３诱发的炎症反应是ＡＳ骨再生的重要原因，此外还发现炎症导致椎间盘破坏，并为轴性疾病的进展提供前提条件。综上所述，ＩＬ２３／ＩＬ１７与ＡＳ的发病关系密切，深入研究ＩＬ２３／ＩＬ１７通路可能为ＡＳ患者的临床治疗及药物选择提供新思路。
２ＡＳ的治疗
２.１ＡＳ的中医治疗
现代名老中医对于ＡＳ都有独到的经验，有分期治疗者，有强调辨证论治分型治疗者，有针药结合治疗等。现将现代名老医家及相关医家对此病的治疗作一综述。２.１.１分期治疗冯兴华教授认为本病的病机特点为本虚标实，将ＡＳ分为活动期和稳定期，活动期祛邪为主，清利湿热，方用四妙丸加减；稳定期扶正为主，补肾活血，方用青娥丸加减［１１］。李堪印教授针对不同发病阶段的ＡＳ患者来进行治疗，认为该病早期为“筋痹”，病位在肝，本阶段多用芍药甘草汤来进行治疗，以养阴柔肝，缓急止痛，并在此方的基础上加用活血行气的药物，如川牛膝、赤芍、延胡索以增强活血通脉的作用；中期为“骨痹”，病位在肝肾，此阶段多用活血化瘀的药物配合虫类药来进行治疗，以活血通络止痛；后期为“骨痿”，病位在肾，对于此阶段的ＡＳ患者，在中期的基础上多配伍补益正气的药物来治疗，如黄芪、龟甲胶、鹿角胶等扶助正气，调和阴阳，增强人体免疫力［１２］。２.１.２辨证分型治疗有研究认为湿热、风寒为ＡＳ的重要致病因素，故将ＡＳ分为湿热痹阻型、寒热错杂型、肝肾亏虚型。湿热痹阻型宜清热化湿，通络止痛；寒热错杂型宜寒温并用，祛风除湿；肝肾亏虚型宜补益肝肾［１３］。何羿婷教授收集了１３９例ＡＳ的患者，将患者的不同症状与各类中药进行关联分析，将本病分为６型［１４］。１）肝血失养型：治以补益肝肾，恢复肝的疏泄和藏血功能。用药规律为补骨脂、骨碎补、续断、杜仲等。２）脾虚湿蕴型：治以健脾化湿，利水渗湿。用药规律为白术、黄芪、茯苓、五指毛桃等。３）湿邪痹阻型：何教授根据药物与症状的关联结果，发现ＡＳ患者合并颈、胸、腰骶、腰背、足跟、膝关节疼痛时，多因湿邪痹阻所致，治以补气健脾。用药规律为黄芪、白术、苍术、藿香等。４）痰瘀阻络型：治以化痰祛瘀通络。用药规律为僵蚕、制南星、姜黄、莪术等。５）气血亏虚型：治以补益气血。用药规律为黄芪、当归、白术、鸡血藤等。６）寒邪痹阻型：治以温经养血。用药规律为附子、干姜、鸡血藤等。２.１.３针灸治疗针灸疗法在我国由来已久，具备临床效果好、操作简单、安全性高等特点，因此被广泛用于临床多种疾病的治疗及预后康复。针灸疗法在ＡＳ中的运用也十分广泛。吴佳和梁翼［１５］在中药治疗的基础上针刺申脉、照海二穴治疗，在治疗结束后进行随访，发现针刺观察组随访结果优于单纯西药对照组。朱巍［１６］治疗ＡＳ的方案也为针刺配合中药内服，针刺穴位选取阳陵泉、照海、阿是穴等，均能够明显改善预后，疗效可观。此外，银质针导热疗法可以松解患者局部的肌肉痉挛，增强局部组织的血流量，从而减轻病变组织的炎症细胞浸润，在治疗本病上疗效确切［１７］。隔姜火龙灸在治疗ＡＳ中最具代表性，火龙灸源于《黄帝内经》，经过我国众多医家的探索改良，最终孕育而成。火龙灸沿着督脉的方向走行，温补整条经脉的阳气，在患者腰背部形似一条火龙，故名为火龙灸。顾敏洁［１８］采用火龙灸治疗ＡＳ患者，发现经火龙灸治疗的患者，症状明显减轻，腰椎活动度显著增强。陈少敬等［１９］采用柳氮磺吡啶配合非甾体抗炎药（ＮｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌＡｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇｓ，ＮＳＡＩＤｓ）联合隔姜火龙灸治疗ＡＳ患者，发现患者疼痛明显减轻，关节活动范围增大，症状较治疗前有显著改善。综上所述，中医治疗ＡＳ有独特的疗效，现代医家们对于ＡＳ的治疗，有强调分期治疗者，有强调辨证论治分型治疗，有针灸治疗者。在上述的治疗方案中，皆不是单纯地从肾论治。但目前国内尚缺乏统一的ＡＳ中医分型，分期标准等，给中医治疗本病的进一步发展带来了一些困难，阻碍了中医治法大范围的推广和应用。
２.２现代医学对于ＡＳ的治疗
ＡＳ的治疗是现代医学的一大难题，由于其发病机制不清［２０］，治疗方案仅停留在控制症状并改善病情，目前临床上常用的治疗方法包括药物治疗、手术治疗等，而药物治疗的运用最为广泛，将传统的改变病情抗风湿药物（ＤｉｓｅａｓｅＭｏｄｉｆｙｉｎｇＡｎｔｉＲｈｅｕｍａｔｉｃＤｒｕｇｓ，ＤＭＡＲＤｓ）与ＮＳＡＩＤｓ联合应用，延缓ＡＳ患者的病情进展。但这２种药物长期使用会影响患者的肝肾及胃肠功能，不宜长期服用。因此，寻找ＡＳ的最优治疗方案成为了临床医师密切关注的问题。在诸多的研究成果中，肿瘤坏死因子α（ＴｕｍｏｒＮｅｃｒｏｓｉｓＦａｃｔｏｒα，ＴＮＦα）抑制剂，ＩＬ１７拮抗剂苏金单抗，以及ＩＬ１２／２３拮抗剂优特克单抗在治疗ＡＳ中呈现出一定优势，优于传统的治疗方案，为ＡＳ的治疗提供了新的选择。２.２.１ＴＮＦ抑制剂ＡＳ发病机制的研究存在多种学说［２０２１］，其中炎症学说的研究最为广泛，临床医师在大量的临床研究中发现，在ＡＳ患者发病早期，骶髂关节会出现大量的单核细胞炎症细胞浸润，血清中ＴＮＦα的ｍＲＮＡ表达显著升高，而ＴＮＦα抑制剂能抑制ＡＳ患者血清中ＴＮＦα的高表达，减轻骶髂关节的炎症细胞浸润，改善了ＡＳ患者的症状［２２２３］。此外，随着对ＴＮＦα抑制剂认识的不断深入，在ＤＭＡＲＤｓ与ＮＳＡＩＤｓ治疗ＡＳ效果欠佳时，ＴＮＦα抑制剂作为首选药物应用于急性活动期ＡＳ的临床治疗［２４２５］。虽然ＴＮＦα抑制剂治疗ＡＳ的临床应用十分广泛，但近期的临床研究表明，ＴＮＦα抑制剂在２年的时间里无法阻止ＡＳ患者发病的影像学进展［２４２５］。此外还有证据表明，部分患者在接受ＴＮＦα抑制剂治疗后，出现了严重的不良反应，这些不良反应需要得到医师和患者的高度关注，如感染、恶性肿瘤、血液系统疾病、神经系统疾病及充血性心力衰竭等［２６］。２.２.２苏金单抗ＩＬ１７Ａ是ＩＬ１７家族成员，属于促炎症介质，主要由ＣＤ４＋辅助性Ｔ细胞（Ｔｈ１７）产生。Ｐａｔｅｌ等［２７］临床研究表明，ＡＳ患者血清中ＩＬ１７的表达显著升高，学者们进一步探讨ＩＬ１７在ＡＳ发病中的作用，发现抑制ＩＬ１７的分泌能够减轻ＡＳ患者的临床症状，延缓病情进展。因此，ＩＬ１７抑制剂可能成为ＡＳ治疗的潜在靶点。苏金单抗是免疫球蛋白ＩｇＧ亚型的单克隆抗体，它选择性地与ＩＬ１７Ａ结合，抑制其与ＩＬ１７受体的相互作用，从而抑制促炎症介质和趋化因子的释放，其作为ＩＬ１７抑制剂，已被用于临床ＡＳ患者的治疗［２７２８］。Ｂａｒａｌｉａｋｏｓ等［２９］的临床研究中，选取３０例符合１９８４年纽约标准的ＡＳ患者进行研究，并随机分为对照组和观察组，观察组患者接受苏金单抗２０ｍｇ／ｋｇ治疗，对照组接受同等剂量的安慰剂治疗，并且每隔３周静脉注射１次，持续２８周，发现观察组ＡＳ患者注射２次苏金单抗治疗后，ＭＲＩ所观察到的脊柱炎症明显减轻。为了评估苏金单抗的长期影响，Ｂａｅｔｏｎ等［３０］进行了大样本临床研究，将ＡＳ患者随机分为苏金单抗观察组和安慰剂组，苏金单抗组于０、２和４周３个时间点接受１０ｍｇ／ｋｇ剂量的苏金单抗静脉输注。随后从第８周开始每４周皮下注射苏金单抗１５０ｍｇ（７５ｍｇ），共持续１６周。而安慰剂组始终保持与苏金单抗组同等剂量进行对照。在第１６周时，接受７５ｍｇ苏金单抗组患者的ＡＳＡＳ２０、ＡＳＡＳ４０的应答率明显高于接受安慰剂组的患者。而在治疗结束后，ＡＳ患者的影像学指标与血清学指标明显减轻。第２个Ⅲ期临床试验随即开展［３１］。第２个Ⅲ期临床试验长达５年，从完成试验的２１９例患者中进行随机分组。在长达５年的研究期间，ＡＳ患者对苏金单抗的耐受性良好，无明显不良反应。由此可见，苏金单抗在对ＡＳ治疗的长期使用中具有良好的效果，值得推广。２.２.３优特克单抗优特克单抗是一种完全人源化的抗ＩＬ１２／２３ｐ４０亚基的单克隆抗体，ＩＬ２３是ＩＬ１２细胞因子家族的新成员，与ＩＬ１２有一个共同的Ｐ４０亚单位，并能够促进Ｔｈ１７等炎症介质的分泌，而Ｔｈ１７的分化和活化会导致免疫激活和慢性炎症的发生［３２］。有学者研究发现，ＡＳ患者体内的ＩＬ２３水平与外周血单核细胞中的Ｔｈ１７数量正相关［３３］，提示ＩＬ２３／Ｔｈ１７免疫轴可能代表了ＡＳ的一个很重要的治疗靶点。优特克单抗可以高度亲和ＩＬ１２和ＩＬ２３的Ｐ４０亚单位，有效地降低ＡＳ患者的ＩＬ１２和ＩＬ２３水平，减少Ｔｈ１７等炎症介质的分泌，进而降低Ｔｈ１７介导炎症反应的能力，从而达到治疗的作用。Ｐｏｄｄｕｂｎｙｙ等［３４］将２０例活动期ＡＳ患者在第４周、第１６周皮下注射优特克单抗９０ｍｇ。第１６周后，患者继续进行１２周的随访，直到第２８周。在第２４周时，６５％的ＡＳ患者达到了ＡＳＡＳ４０的应答率，７５％的患者达到了ＡＳＡＳ２０的应答率。在治疗期间，患者血清Ｃ反应蛋白水平和ＭＲＩ所检测到的骶髂关节炎症都明显改善，ＮＳＡＩＤｓ的摄入量也显著减少。Ｋａｖａｎａｕｇｈ等［３５］临床研究表明：优特克单抗组相比于安慰剂组的Ｂａｔｈ强直性脊柱炎病情活动指数评分高达５倍（Ｐ＜０００１），提示优特克单抗能够有效地治疗ＡＳ，使病情缓解进入稳定期。优特克单抗是一种新型生物制剂，能够有效降低ＡＳ患者临床症状及生物学、影像学炎症指标，而且耐受性较强，因此极有可能成为下一种广泛应用于ＡＳ治疗的生物制剂，但还需要大量的研究来肯定其作用。
３讨论
ＡＳ作为一项医学难题，其难治性已经得到了公认。该病严重影响患者的生命质量，并给患者家庭带来了沉重的经济负担。目前为止，对于活动期ＡＳ的治疗，ＮＳＡＩＤｓ和ＴＮＦα抑制剂是首选药物，但是其不良反应也不容忽视。这些药物在大部分患者中能起到一定的作用，然而也有部分患者疗效不好，预后不佳。目前研究表明优特克单抗对其他类型的自身免疫性疾病也有效，如克罗恩病等［３６］，极有可能成为下一种广泛应用于ＡＳ治疗的生物制剂，但还需要大量的研究来肯定其作用。而苏金单抗，作为一种新型的靶向生物制剂，已经被批准用于治疗对于ＮＳＡＩＤｓ等传统药物疗效不佳的成年患者，很有可能广泛应用于ＡＳ的临床治疗。此外，中医对ＡＳ的认识及治疗也在不断地发展与进步，并且取得了一定的临床效果。其不良反应小，效果佳，但是也存在一定的局限性，缺乏大量样本的随机对照试验研究，使循证医学证据相对不足，阻碍了其大范围的推广和应用。随着大量相关性研究的深入，ＡＳ的治疗方案能够不断增多，使ＡＳ的临床治疗迈入新阶段。
作者:王睿尧 康武林 秦鹏俊 熊慧敏 单位:陕西中医药大学 陕西中医药大学附属医院 商洛市中医院 安康学院医学院
