生物制药上游包括原料、耗材及仪器/设备
【资料图】
生物药物是指利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法制得的一大类药物。包括基因工程药物、抗体工程药物、血液制品药物、疫苗、诊断试剂等。生物制药上游产业链主要包括原料、耗材及仪器/设备。生物药物上市前要经过实验室研发和工业化生产两个阶段，根据赛多利斯公司公告，一款生物药物上市需耗费10-15年。按照产品阶段，生物制药上游产业链包括实验室研发阶段和工业化生产阶段。随着我国生物制药的快速发展，有望带动上游产业链高速增长。
(一)实验室研发阶段
实验室研发阶段分为分子发展阶段和细胞系发展阶段。主要涉及科研试剂(通用试剂、高端试剂)、实验耗材及实验分析仪器等。
1.科研试剂
科研试剂涉及范围广、技术难度大、产品种类多、更新速度快、质量标准严，国内还处于追赶国际领先水平的阶段。尤其高端试剂，市场缺口较大，相当多品种尚属空白，只能长期依赖进口解决，供需矛盾比较突出，根据阿拉丁招股书，目前，我国科研试剂外资品牌市占90%以上。生物科研试剂用于生物制药领域的生物药、细胞免疫治疗及诊断试剂的研发，属于高端科研试剂。可分为蛋白类、核酸类以及细胞类三个种类，常见的蛋白类产品包括重组蛋白和抗体等，核酸类产品包括定制化的合成核酸和克隆载体等，细胞类产品则涵盖转染试剂及培养基等。
根据义翘神州招股书引用的Frost&Sullivan数据，2019年我国生物科研试剂市场规模136亿人民币，预计2024年将达260亿人民币，复合增长率13.8%。其中，细胞类试剂占比达51%，蛋白类试剂占比29%，核酸类试剂占比20%。
我国生物科研试剂起步晚，存在质量保证体系缺乏、缺乏规模效应、市场由国外企业垄断的特点。随着国内企业研发投入不断加大，技术水平提升，国产试剂市场占有率有较大提升空间。由于生物科研试剂产品种类多用途广，下游客户较为分散，目前行业呈现出一站式、定制化、研究热点变化快、支持服务作用大、市场集中度提升及国产市场占比增加的趋势。
2.实验耗材
实验耗材按照材质可分为玻璃、金属、陶瓷和塑料器皿。其中一次性塑料耗材采用医用级别的聚合物制成，由于其良好的性能，低廉的价格及易于表面改性等优势，正逐步全面取代其他材质的实验耗材，一次性塑料耗材市场份额占实验室用品市场份额的28%以上。根据洁特生物招股书引用的Frost&Sullivan数据，我国一次性塑料耗材市场从2014年的42.8亿元人民币增长至2018年的75.7亿元人民币，期间年复合增长率15.3%。预计2023年将达到150.8亿元民币。欧美品牌以先发优势，在我国市场长期处于垄断地位，2016年-2018年进口占比均超90%。
生物实验室一次性塑料耗材主要用于细胞培养和收获、生物实验移液、溶液过滤和分离、贮存等。高端一次性耗材对实验结果有直接影响。国内一些领先的耗材供应商在生产工艺与产品质量方面已经和国际同类产品相当，部分参数指标甚至更优。但是受制于生产规模和品牌影响力等因素，国内市场占比很小。随着国内生厂商的逐步壮大，销售渠道的进一步扩展，其产品质优价廉的竞争优势将逐步推进一次性塑料耗材的国产替代。
(二)工业化生产阶段
工业化生产阶段分为上游生产阶段和下游生产阶段。上游生产阶段主要是指细胞培养，下游生产阶段主要是纯化、灌装。涉及试剂原料(抗原/抗体、酶)，耗材(细胞培养基、色谱填料/层析介质、过滤产品)，生产仪器设备(生物反应器、后包装设备)等。
1.细胞培养基
细胞培养基是生物制药生产的最关键原材料之一，是人工模拟细胞在体内生长的营养环境，提供细胞营养和促进细胞生长增殖的物质基础。培养基主要包括有血清培养基、无血清细胞培养基、化学限定培养基、无蛋白培养基。根据头豹研究院数据，目前无血清细胞培养基和有血清细胞培养基是最为主要的两大类产品，共占比80%以上。我国培养基市场以进口为主，2018年进口培养基市场占比约87%，随着国产培养基的发展，进口培养基市场占比逐年递减。
细胞培养基技术路线经历了从有血清培养基到无血清培养基再到化学限定培养基的发展历程。有血清培养基由于添加了血清，可能引入外援病毒。不利于质控和后续纯化。无血清培养基添加蛋白水解物，用以替代全血清，因为蛋白含量低，所以批间差异减小，但是不足之处是不知道这些物质的确切化学成分，而且动物来源的蛋白水解物同样存在病毒引入风险。化学限定培养基不含蛋白，不含水解物，所有成分都明确已知，是最安全理想的无血清培养基，也是未来培养基的发展方向。
细胞培养基按照产品形态可以分为液体培养基和粉末培养基，主要应用于疫苗生产、抗体及重组蛋白药物研发生产、细胞及基因治疗、药理及基础医学研究等领域。国内培养基处于低端供给结构，其中，用于细胞及基因治疗的培养基技术壁垒很高，基本完全依赖于进口产品，多数来源于Hyclone和Gibco，所以平均售价较高。培养基在生物药物研发生产成本中占比较大，其中，单克隆抗体药物研发最重要的原料成本主要为培养基和填料，国产培养基的价格优势明显。但是仍在产业化规模和大规模生产阶段的产品批间稳定性等方面面临挑战。
2.色谱填料/层析介质/层析柱
药物分离纯化过程直接关系到药品质量，由于其技术难度大，往往是生产环节的主要瓶颈和成本所在。根据纳微科技招股书，在单克隆抗体生产中，下游分离纯化环节成本即占据整个生产成本的65%以上。色谱/层析技术几乎是生物制药分离纯化的唯一手段，其原理是根据混合组分中各个成分物质与色谱填料作用力不同，导致各组分物质的迁移速度有差异，最终各组分按顺序流出，从而实现分离目的。
色谱填料/层析介质通常是指具有纳米孔道结构的微球材料，其性能取决于形貌、结构、粒径大小和分布、孔径大小和分布、材质组成及表面功能基团等，制备难度大，是决定药物分离纯化效率和产品质量的关键因素。根据纳微科技招股书数据，全球色谱填料市场规模稳定增长，预计2024年将达29.93亿美元。全球色谱填料市场竞争格局较为集中，其中GEHealthcare销售网络深植北美、欧洲及亚洲，全球市占率第一，Tosoh在亚太地区有较高的市占率，Bio-Rad在美国有较高市占率。
根据色谱分离模式及机理，色谱填料主要分为用于中小分子分离纯化的反相色谱、正向色谱、亲水作用色谱，以及用于大分子分离纯化的疏水作用色谱、离子交换色谱、亲和色谱和体积排阻色谱。根据纳微科技招股书数据，全球色谱填料市场以亲和色谱和离子交换色谱为主，以销售额为准则，亲和色谱市占最高，预计2024年销售额可达15.84亿美元;以销量为准则，离子交换色谱市占最高，达52%。
层析柱多为金属或玻璃制作，由柱管、压帽、卡套(密封环)、筛板(滤片)、接头、螺丝等部分组成。由色谱填料装制而成，为色谱填料的应用产品。用于工业分离纯化的层析柱被称为制备柱，用于实验室小规模分离纯化样品的层析柱被称为半制备柱，用于实验室分析检测的层析柱被称为分析柱。全球层析柱行业市场规模稳步提升，我国层析柱系统基本依赖进口，国产替代空间大。
3.过滤产品(滤膜/滤芯/膜包)
过滤是一种最常见的分离纯化方法，被广泛用于生物制药的不同工艺阶段，以疫苗生产为例，过滤被用于气体的除菌过滤，培养基的除菌除支原体过滤，缓冲液的除菌过滤，菌体的分离，蛋白、多糖或病毒颗粒的浓缩、透析、缓冲液置换，终产品的除菌过滤等。
膜过滤分离法是以压力为推动力，依靠膜的选择性将液体中的组分进行分离的方法。膜分离可以在室温或低于室温进行，适合于生物药的处理需求。常用的膜过滤技术有微滤、超滤、纳滤、和反渗透技术。
在微滤和超滤中常用的过滤方式是常规过滤和切向流过滤。常规过滤中，料液流向垂直于滤膜表面，颗粒被截留在过滤膜内部或表面，由于被截留物质不断积累，膜阻力不断增大，导致膜通量逐渐降低，因此需要对膜组件进行定期反冲洗。切向流过滤中，料液流向平行于滤膜表面，一小部分液体透过过滤介质，截留的颗粒从膜的表面被带走。当料液中能被膜截留的物质浓度很高时多采用切向流过滤方式。
4.试剂原料(抗原/抗体、酶)
抗原/抗体、酶可用于药物开发、生物科研实验、诊断试剂开发、疾病治疗等。其中，体外诊断是抗原/抗体、酶应用的重要领域。体外诊断市场快速发展，带动上游原料市场的扩大。根据菲鹏生物招股书引用的灼识咨询数据，预计2025年全球体外诊断市场规模将达到1000亿美元。我国体外诊断市场规模增长迅速，国产化率低，预计2024年市场规模将达200亿人民币体量，国产化率仅为13.5%。国产原料进口替代具有广阔空间。
体外诊断试剂原料(抗原/抗体、酶)市场具有参与者众多、个体规模较小、行业高度分散的特点，根据新浪财经数据，即使像Hytest、Meridian等头部企业全球市场份额也不足5%。大量中小实验室供应特色项目在行业内占据一席之地。
抗原是指能够刺激机体产生免疫应答，并能与免疫应答产物抗体和致敏淋巴细胞在体外结合，发生免疫效应的物质。抗体是指机体由于抗原刺激而产生的具有保护作用的免疫球蛋白，是一种能特异性结合抗原的糖蛋白。抗原抗体反应由于具备特异性、可逆性、最适比例和敏感性等特点，是被用于各种免疫诊断的重要原料之一。根据人民网数据，目前国内抗原抗体市场容量已经接近30亿。抗原抗体国际先进企业包括Hytest，Medix，Meridian等。
抗体分为单克隆抗体和多克隆抗体，由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅识别某一特定抗原表位的抗体，称为单克隆抗体(单抗);而由多个B淋巴细胞克隆产生的，受到多种抗原决定簇刺激并可以与多种抗原表位结合的抗体就是多克隆抗体(多抗)。多抗是含有多种抗体的混合物。单抗制备过程复杂，成本高，周期长，特异性高，一旦制备成功就可以永续生产完全一致的抗体，但是如果所识别的抗原表面被破坏，实验结果也会受到较大影响。多抗成本低，周期短，特异性差，批间差异较大，但是由于可以识别多个抗原表位，即使少数抗原表位受到破坏，也不影响结果，因此可以提高检测灵敏度。
目前抗体生产技术相对成熟，难点在于诊断试剂抗体原料产品的研发，即对抗体产品进行筛选和评估，找到可以评估特定原料在特定疾病中的应用方法，得到针对性的检测指标。该过程非常复杂，需要对疾病生理和病理过程认识深刻，且需要经验积累。根据健康界数据，国际知名抗体公司投入抗体评估的费用占总开发费用的50%以上，因此销售的抗体提供大量临床数据，IVD公司拿到的抗体原料可以直接高效识别相应疾病标志物。因此，国内原料公司和国外公司在技术基础和供应链方面还有一定距离。
酶是一种由组织细胞合成的、具有生物催化功能的蛋白质，对化学反应有强的催化性，对底物有极高的选择性，一种酶只能够催化一种底物的一种反应。酶被广泛用于生化诊断、免疫诊断、分子诊断等几乎所有体外诊断领域。根据健康界数据，目前国内的酶/辅酶/酶底物市场约20亿，主要由罗氏、东洋纺等进口品牌主导。
酶是体外诊断不可或缺的核心原材料。以分子诊断为例，诊断酶在聚合酶链式反应(PCR)、核酸分子杂交技术和生物芯片技术等分子诊断技术中占据重要地位，涉及酶种类包括热启动聚合酶、常规聚合酶、逆转录酶等。其中，TaqDNA聚合酶和热启动酶技术壁垒较低，国内外公司均有能力生产，逆转录酶技术壁垒较高，国内很多公司都是做分装和代理。
体外诊断试剂原料开发制备依托核心技术平台，涉及生物学、免疫学、生物信息学、有机化学等多学科。核心技术平台是试剂原料质量保证及规模化生产的关键，例如纯化和复合性技术平台影响原料的纯度和均一性，原料中残留的杂质会干扰检测，甚至导致假阳性的结果。
产品注册政策导致下游公司更换原料成本高，因此试剂原料用户粘性高。根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》规定，已注册的第二类、第三类体外诊断试剂产品，其设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法等发生实质性变化，有可能影响该体外诊断试剂安全、有效的，注册人应当向原注册部门申请办理变更注册手续;发生其他变化的，应当在变化之日起30日内向原注册部门备案。因此，IVD公司在上游核心原料的选择上十分慎重，不会轻易更改。
5.生物反应器
生物反应器是指用于微生物和细胞体外培养，通过生化反应或生物自身的代谢等来获得各种目标产物药物的装置。生物反应器分为波浪混合式、搅拌式、轨道振摇式。目前，搅拌式反应器的应用最为广泛，其通过搅拌器的作用使细胞和养分在培养液中均匀分布，使养分充分被细胞利用，并增大气液接触面。搅拌技术和过程自动化操控技术为反应器的核心。
生物反应器分为传统的不锈钢生物反应器和一次性生物反应器。不锈钢生物反应器工艺较为成熟，但是需要清洗(CIP)和消毒(SIP)。
一次性生物反应器由不锈钢夹套和一次性生物反应袋构成，每批生产结束后，可以对反应袋进行更换，无需清洗，减少了批次之间高成本且耗时的清洁和验证程序需求，具有更好的灵活性。我国一次性反应器市场规模增速明显，根据头豹研究院数据，预计2027年一次性反应器市场规模可达15.2亿元，2020年-2027年复合增长率达21%。生物反应袋属于耗材，其膜是技术核心难点，所占成本最高。思拓凡一次性反应器膜材最多可达十层。
不锈钢生物反应器规模最大可达20000升，一次性生物反应器一般可达2000升。不锈钢生物反应器机械性能略好于一次性生物反应器，但是由于细胞株的进步，很多单抗可通过补料分批发酵提高反应浓度，从而降低反应器规模。对于一次性生物反应器，并非规模越大越好，根据BioPlan的《2019年生物制造报告》，市场最大的需求是对1000升一次性生物反应器的需求，其次是500升，然后才是2000升。
不锈钢生物反应器(SS)相比于一次性生物反应器(SU)需要更长的时间上市，初始成本也更高，由于减少了清洁消毒过程，一次性生物反应器在运营成本和人力成本上也更占优势。而且由于更简单的安装和验证流程，导致一次性生物反应器转换时间更短，更具灵活性。
目前市场上不锈钢生物反应器和一次性生物反应器并存，对于需要经常更换反应细胞系、产品的生产线的下游用户，比如CMO用户，更倾向于使用一次性生物反应器，以减少批次间污染。而对于商业化生产的大型药企，更倾向于使用不锈钢生物反应器。
生物制药上游行业集采免疫
中国生物药行业受到各级政府的高度重视和国家产业政策的重点支持。国家陆续出台了多项政策，鼓励生物药行业发展与创新。行业政策对于我国生物制药上游行业及公司的中长期经营发展有着良好的促进作用。
医保控费持续加码，生物制药上游行业集采免疫。根据云南省医保局数据，2018年12月至今，我国已开展了五批药品集中带量采购，覆盖218种药品，中选药品平均降价54%。集采涉及范围也从药品、耗材扩大到检测试剂，生物药。纳入集采的产品将进入微利时代。在医保控费的背景下，集采将持续加码。而生物制药上游行业的下游用户为科研院所、生物药生产企业、体外诊断试剂生产企业及CXO企业，该行业属于不受集采影响的细分领域。
欲了解更多行业的未来发展前景，可以点击查看中研普华产业院研究报告《2023-2028年中国生物制药行业发展前景及投资战略分析报告》。
